La rapamycine, sur la voie de la longévité

Pour augmenter la longévité, il faut développer la robustesse

Dans une perspective évolutionnaire, le vieillissement n’est pas un problème auquel sont généralement confrontés les organismes vivants, qui décèdent plus tôt au cours de leur existence; La sélection naturelle ne s’effectue pas sur la tolérance au vieillissement. Par exemple, l’ischémie myocardique secondaire à l’occlusion de l’artère coronaire est une des causes de mortalité les plus fréquentes. Si la reproduction humaine s’effectuait au-delà de 70 ans, la sélection naturelle pourrait s’exercer en faveur des mutations qui favoriseraient une circulation collatérale dense. La médecine s’emploie à pallier à cette carence de la nature.

La durée de vie peut être allongée soit en ralentissant le vieillissement, soit en augmentant la tolérance à celui-ci, comprise comme la capacité à survivre aux catastrophes induites par l’âge. Dans les deux cas, la robustesse de l’organisme est obtenue grâce au mécanisme de l’hormésis. L’hormésis correspond à l’induction d’une enzyme de détoxification en présence d’une substance toxique (endogène ou exogène), qui offre en retour une protection à l’organisme contre une dose supérieure, potentiellement léthale de la substance[1]. On peut distinguer l’hormésis qui inhibe la voie mTOR et ralentit le vieillissement, comme la restriction calorique, l’hormésis chimique (rapamycine, resveratrol, metformine), l’exercice physique, le choc thermique, l’hypoxie), et l’hormésis qui améliore la tolérance à l’âge: le choc thermique, l’exercice physique, l’hypoxie. Cette hormésis protège l’organisme des catastrophes maheureuses, qui sont les complications mortelles dont décèdent les personnes atteintes de pathologies liées à l’âge[2].

La restriction calorique ralentit le vieillissement, en retardant le cancer et l’athérosclérose. La resctriction calorique et le jeûne intermittent prolongent l’espérance de vie et la durée de la vie en bonne santé dans différentes espèces. Le jeûne désactive la voie mTOR et bloque à la fois le cycle cellulaire et la croissance cellulaire, conduisant à une cellule quiescente, réversible. Mais les effets bénéfiques jeûne s’atténuent avec l’âge[3]. Le jeûne inhibe la voie mTOR chez la jeune souris, mais pas la souris âgée. On peut aussi augmenter la tolérance de l’organisme.

Les médicaments utilisés dans le traitement des pathologies du vieillissement, comme l’hypertension, le diabète, le cancer, la croissance de la prostate, s’apparentent à des substances anti-vieillissement par leur action inhibitrice sur l’hyperfonction celllulaire[4] déclenchée par la voie mTOR[5]. La metformine prolonge la vie de souris et de vers[6]. Elle traite le diabète, l’obésité, le syndrome métabolique, le cancer, et le syndrome des ovaires polykystiques[7]. L’aspirine réduit le risque de thrombose, de cancers digestifs[8]. La vie humaine peut être prolongée en traitant les pathologies liées à l’âge, et les états pré-pathologiques, qui se développent sous l’effet des cellules sénescentes, hyperfonctionnelles, hypersécrétoires[9]. Les substances anti-vieillissement peuvent agir en synergie et prévenir leurs effets secondaires[10].

En revanche, certaines substances ont été utilisées comme remèdes contre le vieillissement sur la base d’une mauvaise compréhension de leurs effets. L’hormone de croissance par exemple a été utilisée comme substance anti-vieillissement, alors qu’elle accélère le vieillissement et raccourcit la durée de vie[11]. En fait elle active la voie mTOR indirectement[12].

La Rapamycine, plus puissant inhibiteur de mTOR connu

Les rapalogues (rapamycine, everolimus) sont des antibiotiques antifongiques découverts sur l’Ile de Pâques (Rapa Nui). La rapamycine est employée sous le nom de sirolimus comme immunosuppresseur chez les transplantés. En fait, la rapamycine stimule l’immunité des cancéreux et des personnes âgées[13], et inhibe la réplication virale, notamment celle du virus de la grippe espagnole[14]. La rapamycine est utilisée aujourd’hui contre le cancer et les lymphomes à des doses très élevées.

La rapamycine prolonge la vie de souris jusqu’à 60%[15], de levures, de vers, de mouches, et même de primates; elle pourrait prolonger celle des hommes, à des doses très inférieures[16]. La rapamycine est active sur le cancer, l’athérosclérose, l’obésité, les pathologies neurodégénératives[17], à des doses très différentes suivant l’indication. Elle agit en ralentissant le vieillissement et l’apparition des maladies qui le caractérisent[18]. La rapamycine agit en inhibant la voie mTORC1[19] à tout âge, et prolonge la durée de vie de tous les organismes exposés, à n’importe quel âge, même utilisée transitoirement[20].

La rapamycine présente des effets collatéraux

Pseudo diabète

Rappelons que les nutriments et l’insuline stimulent l’enzyme mTOR (mechanistic Target Of Rapamycin)[21]. Celle-ci inhibe en retour la puissance du signal insulinique par la voie S6K, et produit à terme une insulino-résistance[22]. La rapamycine supprime cette insulino-résistance chez l’animal comme chez l’homme[23]. Utilisée au long cours, elle peut même la prévenir. Néanmoins, dans certaines études sur les rongeurs, la rapamycine peut générer elle-même une intolérance au glucose et une insulino-résistance[24]. Ces changements métaboliques sont en fait caractéristiques du pseudo-diabète du jeûne (benevolent starvation pseudo-diabetes ou SPD)[25]. Pendant un jeûne prolongé, les tissus non cérébraux cessent d’utiliser le glucose, afin de privilégier son utilisation par les neurones. De ce fait, la consommation de glucose en rupture d’un jeûne s’accompagne d’une élévation transitoire de la glycémie (taux de glucose dans le sang) et de la glycosurie (présence de glucose dans les urines), ce qui normalement est un signe de diabète. Mais dans ce cas, elle est liée à la chute de la sécrétion d’insuline, et à la résistance à l’insuline, développée pendant le jeûne pour privilégier l’accès du cerveau au glucose circulant. Ce pseudo-diabète est également produit par une alimentation très faible en hydrates de carbone ou en restriction calorique sévère[26]. Ainsi les patients obèses soumis à des régimes sévères présentent-ils des pseudo-diabètes réversibles[27]. La diète cétogénique provoque elle aussi un pseudo-diabète, car les cétones remplacent le glucose dans le cerveau[28]. La rapamycine reproduit partiellement les effets du jeûne[29], et sous certaines conditions, son utilisation prolongée peut entraîner un pseudo-diabète[30]. Celui-ci a été observé dans certaines études sur la souris, mais pas toutes[31]. Ce pseudo-diabète est réversible et ne produit pas de complication. On ne l’a pas observé chez l’homme sain âgé traité par rapamycine, au contraire le risque d’hyperglycémie était plus bas que dans le groupe témoin[32]. Les effets du jeûne et de la rapamycine s’additionnent sur l’adaptation métabolique.

Chez certains patients cancéreux, de hautes doses de rapamycine peuvent conduire à une hyperglycémie modérée, par diminution de la sécrétion d’insuline[33]. Celle-ci est réversible à l’arrêt du traitement. Dans le cadre d’un traitement anti-vieillissement, à des doses plus basses, et sous forme intermittente, un pseudo-diabète peut être évité selon Blagosklonny[34]. Des cas de diabète se sont déclarés chez des patients transplantés, qui utilisaient en parallèle des inhibiteurs de calcineurine, agonistes l’un de l’autre. Mais la plupart des patients transplantés développent un diabète de type 2 spontanément par ailleurs[35].

A doses modérées, ou en dose élevée unique, aucun effet secondaire n’a été détecté à ce jour dans l’utilisation préventive de la rapamycine à visée anti vieillissement[36]. A hautes doses, la rapamycine ralentit la prolifération cellulaire, en inhibant la voie mTORC1, ce qui diminue le nombre de cellules sanguines. Une diminution des plaquettes, des globules rouges et des globules blancs correspond à l’effet collatéral le plus fréquent. En fait ces effets disparaissent dans les études qui comportent un groupe témoin, chez qui ils sont présents dans les mêmes proportions[37].

Utilisée à hautes doses ou sur de longues périodes, la rapamycine peut causer une stomatite et une mycose de la bouche, une pneumonie intersticielle, ou aggraver la gravité d’infections bactériennes[38].

Dans une visée anti-vieillissement, la rapamycine peut être utilisée par intermittence, ou à doses très basses selon M. Blagosklonny. Un traitement de courte durée peut avoir un effet prolongé, augmenter la durée de vie et réduire le risque d’obésité en favorisant la lipolyse[39]. L’exercice physique est indiqué pour la consommation de la lipolyse déclenchée par la rapamycine[40].

Il n’existe pas de dose létale de rapamycine[41]. Mais pour éviter les effets indésirables et maximiser l’effet anti-vieillissement, une approche consisterait à augmenter les intervalles entre deux administrations de rapamycine, en maintenant la dose totale constante. Par exemple, une dose hebdomadaire remplacerait une dose quotidienne sur une semaine. Un traitement sur trois mois, avec une interruption d’un mois serait une alternative[42]. La dose maximale devrait être adaptée à chaque personne, comme la dose la plus élevée sans effet secondaire, celle qui maximise l’effet anti-vieillissement[43].

La rapamycine est plus efficace sur le ralentissement du vieillissement que sur son inversion. Elle est donc plus efficace sur les états pré-pathologiques que sur les maladies elles-mêmes[44]: au stade précoce d’Alzheimer, sur l’ostéoporose, l’athérosclérose.

En conclusion, la rapamycine est la substance qui a le plus puissant effet d’inhibition sur la voie mTOR connue à ce jour, avec des conséquences spectaculaires sur le gain de longévité de nombreuses espèces. Cependant, elle présente des effets collatéraux potentiellement graves, qui la rendent difficile à manier en pratique médicale. Comme toutes les substances dont le brevet a expiré, elle inspire peu l’industrie pharmaceutique, et les études cliniques manquent[45] pour affiner les conditions d’un usage médical sécurisé[46]. Tous les auteurs recommandent l’abstention actuellement, même pour les médecins en auto-prescription dans l’usage de la rapamycine à visée anti vieillissement.

Pour en savoir plus, notre ouvrage sur l’avenir du vieillissement: “Vieillir, un destin remédiable“.

---

[1] Vieillissement: entre hasard et nécessité – Institut d’Hygiologie

[2] Blagosklonny MV. Hormesis does not make sense except in the light of TOR-driven aging. Aging (Albany NY). 2011 Nov;3(11):1051-62. doi: 10.18632/aging.100411. PMID: 22166724; PMCID: PMC3249451.

[3] Rapamycin Versus Intermittent Feeding: Dissociable Effects on Physiological and Behavioral Outcomes When Initiated Early and Late in Life. Carter CS, Khamiss D, Matheny M, Toklu HZ, Kirichenko N, Strehler KY, Tümer N, Scarpace PJ, Morgan DJ Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2016 Jul; 71(7):866-75.

[4] Vieillissement: entre hasard et nécessité – Institut d’Hygiologie

[5] From rapalogs to anti-aging formula. Blagosklonny MV Oncotarget. 2017 May 30; 8(22):35492-35507.

[6] Metformin extends <i>C. elegans</i> lifespan through lysosomal pathway. Chen J, Ou Y, Li Y, Hu S, Shao LW, Liu Y Elife. 2017 Oct 13; 6():.

[7] Validation of anti-aging drugs by treating age-related diseases. Blagosklonny MV Aging (Albany NY). 2009 Mar 28; 1(3):281-8.

[8] Progress in preventive therapy for cancer: a reminiscence and personal viewpoint. Cuzick J Br J Cancer. 2018 May; 118(9):1155-1161.

[9] Les sénolytiques, remèdes du vieillissement – Institut d’Hygiologie

[10] Metformin reduces glucose intolerance caused by rapamycin treatment in genetically heterogeneous female mice.Weiss R, Fernandez E, Liu Y, Strong R, Salmon ABAging (Albany NY). 2018 Mar 22; 10(3):386-401.

[11] Early life growth hormone treatment shortens longevity and decreases cellular stress resistance in long-lived mutant mice. Panici JA, Harper JM, Miller RA, Bartke A, Spong A, Masternak MM FASEB J. 2010 Dec; 24(12):5073-9.

[12] Impact of Growth Hormone-Related Mutations on Mammalian Aging. Bartke A, Quainoo N Front Genet. 2018; 9():586.

[13] mTOR inhibition improves immune function in the elderly.Mannick JB, Del Giudice G, Lattanzi M, Valiante NM, Praestgaard J, Huang B, Lonetto MA, Maecker HT, Kovarik J, Carson S, Glass DJ, Klickstein LB Sci Transl Med. 2014 Dec 24; 6(268):268ra179.

[14] Comprehending a Killer: The Akt/mTOR Signaling Pathways Are Temporally High-Jacked by the Highly Pathogenic 1918 Influenza Virus. Ranadheera C, Coombs KM, Kobasa DEBioMedicine. 2018 Jun; 32():142-163.

[15] Rapamycin fed late in life extends lifespan in genetically heterogeneous mice. Harrison DE, Strong R, Sharp ZD, Nelson JF, Astle CM, Flurkey K, Nadon NL, Wilkinson JE, Frenkel K, Carter CS, Pahor M, Javors MA, Fernandez E, Miller RA Nature. 2009 Jul 16; 460(7253):392-5.

[16] Aging and immortality: quasi-programmed senescence and its pharmacologic inhibition. Blagosklonny MV Cell Cycle. 2006 Sep; 5(18):2087-102.

[17] Validation of anti-aging drugs by treating age-related diseases. Blagosklonny MV Aging (Albany NY). 2009 Mar 28; 1(3):281-8.

[18] Prospective treatment of age-related diseases by slowing down aging. Blagosklonny MV Am J Pathol. 2012 Oct; 181(4):1142-6.

[19] Vieillissement: entre hasard et nécessité – Institut d’Hygiologie

[20] Late-life rapamycin treatment reverses age-related heart dysfunction. Flynn JM, O’Leary MN, Zambataro CA, Academia EC, Presley MP, Garrett BJ, Zykovich A, Mooney SD, Strong R, Rosen CJ, Kapahi P, Nelson MD, Kennedy BK, Melov S Aging Cell. 2013 Oct; 12(5):851-62.

[21] Vieillissement: entre hasard et nécessité – Institut d’Hygiologie

[22] mTOR in aging, metabolism, and cancer. Cornu M, Albert V, Hall MN Curr Opin Genet Dev. 2013 Feb; 23(1):53-62.

[23] The Mammalian target of rapamycin pathway regulates nutrient-sensitive glucose uptake in man. Krebs M, Brunmair B, Brehm A, Artwohl M, Szendroedi J, Nowotny P, Roth E, Fürnsinn C, Promintzer M, Anderwald C, Bischof M, Roden M Diabetes. 2007 Jun; 56(6):1600-7.

[24] Rapamycin induces glucose intolerance in mice by reducing islet mass, insulin content, and insulin sensitivity. Yang SB, Lee HY, Young DM, Tien AC, Rowson-Baldwin A, Shu YY, Jan YN, Jan L J Mol Med (Berl). 2012 May; 90(5):575-85.

[25] Starvation Diabetes, The Reason for the Use of Glucose in the Treatment of Diabetic Acidosis.Peters JP Yale J Biol Med. 1945 Jul; 17(6):705-26.

[26] Fasting and rapamycin: diabetes versus benevolent glucose intolerance. Blagosklonny MV Cell Death Dis. 2019 Aug 13; 10(8):607.

[27] Starvation diet and very-low-calorie diets may induce insulin resistance and overt diabetes mellitus. Koffler M, Kisch ES J Diabetes Complications. 1996 Mar-Apr; 10(2):109-12.

[28] The mystery of the ketogenic diet: benevolent pseudo-diabetes. Blagosklonny MV Cell Cycle. 2019 Sep; 18(18):2157-2163.

[29] Manipulation of health span and function by dietary caloric restriction mimetics. Roth GS, Ingram DK Ann N Y Acad Sci. 2016 Jan; 1363():5-10.

[30] Rapamycin-induced glucose intolerance: hunger or starvation diabetes. Blagosklonny MV Cell Cycle. 2011 Dec 15; 10(24):4217-24.

[31] Rapamycin-induced insulin resistance is mediated by mTORC2 loss and uncoupled from longevity. Lamming DW, Ye L, Katajisto P, Goncalves MD, Saitoh M, Stevens DM, Davis JG, Salmon AB, Richardson A, Ahima RS, Guertin DA, Sabatini DM, Baur JA Science. 2012 Mar 30; 335(6076):1638-43.

[32] A randomized control trial to establish the feasibility and safety of rapamycin treatment in an older human cohort: Immunological, physical performance, and cognitive effects. Kraig E, Linehan LA, Liang H, Romo TQ, Liu Q, Wu Y, Benavides AD, Curiel TJ, Javors MA, Musi N, Chiodo L, Koek W, Gelfond JAL, Kellogg DL Jr Exp Gerontol. 2018 May; 105():53-69.

[33] Risk of hyperglycemia attributable to everolimus in cancer patients: A meta-analysis. Xu KY, Shameem R, Wu S Acta Oncol. 2016 Sep – Oct; 55(9-10):1196-1203.

[34] Rapamycin-induced glucose intolerance: hunger or starvation diabetes. Blagosklonny MV Cell Cycle. 2011 Dec 15; 10(24):4217-24.

[35] Transplant-associated hyperglycemia: a new look at an old problem. Crutchlow MF, Bloom RD Clin J Am Soc Nephrol. 2007 Mar; 2(2):343-55.

[36] A randomized control trial to establish the feasibility and safety of rapamycin treatment in an older human cohort: Immunological, physical performance, and cognitive effects. Kraig E, Linehan LA, Liang H, Romo TQ, Liu Q, Wu Y, Benavides AD, Curiel TJ, Javors MA, Musi N, Chiodo L, Koek W, Gelfond JAL, Kellogg DL Jr Exp Gerontol. 2018 May; 105():53-69.

[37] TORC1 inhibition enhances immune function and reduces infections in the elderly.Mannick JB, Morris M, Hockey HP, Roma G, Beibel M, Kulmatycki K, Watkins M, Shavlakadze T, Zhou W, Quinn D, Glass DJ, Klickstein LB Sci Transl Med. 2018 Jul 11; 10(449):.

[38] Pneumonitis associated with sirolimus: clinical characteristics, risk factors and outcome–a single-centre experience and review of the literature. Weiner SM, Sellin L, Vonend O, Schenker P, Buchner NJ, Flecken M, Viebahn R, Rump LC Nephrol Dial Transplant. 2007 Dec; 22(12):3631-7.

[39] Single rapamycin administration induces prolonged downward shift in defended body weight in rats. Hebert M, Licursi M, Jensen B, Baker A, Milway S, Malsbury C, Grant VL, Adamec R, Hirasawa M, Blundell J PLoS One. 2014; 9(5):e93691.

[40] Rapamycin doses sufficient to extend lifespan do not compromise muscle mitochondrial content or endurance. Ye L, Widlund AL, Sims CA, Lamming DW, Guan Y, Davis JG, Sabatini DM, Harrison DE, Vang O, Baur JA Aging (Albany NY). 2013 Jul; 5(7):539-50.

[41] Acute sirolimus overdose: a multicenter case series. Ceschi A, Heistermann E, Gros S, Reichert C, Kupferschmidt H, Banner NR, Krähenbühl S, Taegtmeyer AB PLoS One. 2015; 10(5):e0128033.

[42] Blagosklonny MV. Rapamycin for longevity: opinion article. Aging (Albany NY). 2019;11(19):8048-8067. doi:10.18632/aging.102355

[43] Blagosklonny MV. Rapamycin for longevity: opinion article. Aging (Albany NY). 2019;11(19):8048-8067. doi:10.18632/aging.102355

[44] Rapamycin and Alzheimer disease: a double-edged sword? Carosi JM, Sargeant TJ Autophagy. 2019 Aug; 15(8):1460-1462.

[45] Blagosklonny MV. Rapamycin for the aging skin. Aging (Albany NY). 2019 Dec 27;11(24):12822-12826. doi: 10.18632/aging.102664. Epub 2019 Dec 27. PMID: 31895693; PMCID: PMC6949048.

[46] Lechuga L, Franz DN. Everolimus as adjunctive therapy for tuberous sclerosis complex-associated partial-onset seizures. Expert Rev Neurother. 2019 Oct;19(10):913-925. doi: 10.1080/14737175.2019.1635457. Epub 2019 Jul 23. PMID: 31335226.