La rapamycine, sur la voie de la longévité

Rapa Nui l’Ile de Pâques où fut découverte la rapamycine

Pour augmenter la longévité, il faut développer la robustesse

Dans une perspective évolutionnaire, le vieillissement n’est pas un problème auquel sont généralement confrontés les organismes vivants, qui décèdent plus tôt au cours de leur existence; La sélection naturelle ne s’effectue pas sur la tolérance au vieillissement. Par exemple, l’ischémie myocardique secondaire à l’occlusion de l’artère coronaire est une des causes de mortalité les plus fréquentes. Si la reproduction humaine s’effectuait au-delà de 70 ans, la sélection naturelle pourrait s’exercer en faveur des mutations qui favoriseraient une circulation collatérale dense. La médecine s’emploie à pallier à cette carence de la nature.

La course à pied produit une forme d’hormésis: un stress
modéré qui stimule les capacités de l’organisme

La durée de vie peut être allongée soit en ralentissant le vieillissement, soit en augmentant la tolérance à celui-ci, comprise comme la capacité à survivre aux catastrophes induites par l’âge. Dans les deux cas, la robustesse de l’organisme est obtenue grâce au mécanisme de l’hormésis. L’hormésis correspond à l’induction d’une enzyme de détoxification en présence d’une substance toxique (endogène ou exogène), qui offre en retour une protection à l’organisme contre une dose supérieure, potentiellement léthale de la substance[1]. On peut distinguer l’hormésis qui inhibe la voie mTOR et ralentit le vieillissement, comme la restriction calorique, l’hormésis chimique (rapamycine, resveratrol, metformine), l’exercice physique, le choc thermique, l’hypoxie), et l’hormésis qui améliore la tolérance à l’âge: le choc thermique, l’exercice physique, l’hypoxie. Cette hormésis protège l’organisme des catastrophes maheureuses, qui sont les complications mortelles dont décèdent les personnes atteintes de pathologies liées à l’âge[2].

la restriction calorique est un stress modéré qui prolonge la longévité

La restriction calorique ralentit le vieillissement, en retardant le cancer et l’athérosclérose. La resctriction calorique et le jeûne intermittent prolongent l’espérance de vie et la durée de la vie en bonne santé dans différentes espèces. Le jeûne désactive la voie mTOR et bloque à la fois le cycle cellulaire et la croissance cellulaire, conduisant à une cellule quiescente, réversible. Mais les effets bénéfiques jeûne s’atténuent avec l’âge[3]. Le jeûne inhibe la voie mTOR chez la jeune souris, mais pas la souris âgée. On peut aussi augmenter la tolérance de l’organisme.

Les médicaments utilisés dans le traitement des pathologies du vieillissement, comme l’hypertension, le diabète, le cancer, la croissance de la prostate, s’apparentent à des substances anti-vieillissement par leur action inhibitrice sur l’hyperfonction celllulaire[4] déclenchée par la voie mTOR[5]. La metformine prolonge la vie de souris et de vers[6]. Elle traite le diabète, l’obésité, le syndrome métabolique, le cancer, et le syndrome des ovaires polykystiques[7]. L’aspirine réduit le risque de thrombose, de cancers digestifs[8]. La vie humaine peut être prolongée en traitant les pathologies liées à l’âge, et les états pré-pathologiques, qui se développent sous l’effet des cellules sénescentes, hyperfonctionnelles, hypersécrétoires[9]. Les substances anti-vieillissement peuvent agir en synergie et prévenir leurs effets secondaires[10].

En revanche, certaines substances ont été utilisées comme remèdes contre le vieillissement sur la base d’une mauvaise compréhension de leurs effets. L’hormone de croissance par exemple a été utilisée comme substance anti-vieillissement, alors qu’elle accélère le vieillissement et raccourcit la durée de vie[11]. En fait elle active la voie mTOR indirectement[12].

La Rapamycine, plus puissant inhibiteur de mTOR connu

Les rapalogues (rapamycine, everolimus) sont des antibiotiques antifongiques découverts sur l’Ile de Pâques (Rapa Nui). La rapamycine est employée sous le nom de sirolimus comme immunosuppresseur chez les transplantés. En fait, la rapamycine stimule l’immunité des cancéreux et des personnes âgées[13], et inhibe la réplication virale, notamment celle du virus de la grippe espagnole[14]. La rapamycine est utilisée aujourd’hui contre le cancer et les lymphomes à des doses très élevées.

Le sirolimus nom médicamenteux de la rapamycine

La rapamycine prolonge la vie de souris jusqu’à 60%[15], de levures, de vers, de mouches, et même de primates; elle pourrait prolonger celle des hommes, à des doses très inférieures[16]. La rapamycine est active sur le cancer, l’athérosclérose, l’obésité, les pathologies neurodégénératives[17], à des doses très différentes suivant l’indication. Elle agit en ralentissant le vieillissement et l’apparition des maladies qui le caractérisent[18]. La rapamycine agit en inhibant la voie mTORC1[19] à tout âge, et prolonge la durée de vie de tous les organismes exposés, à n’importe quel âge, même utilisée transitoirement[20].

La rapamycine présente des effets collatéraux

Pseudo diabète
La diète cétogène peut induire un pseudo diabète

Rappelons que les nutriments et l’insuline stimulent l’enzyme mTOR (mechanistic Target Of Rapamycin)[21]. Celle-ci inhibe en retour la puissance du signal insulinique par la voie S6K, et produit à terme une insulino-résistance[22]. La rapamycine supprime cette insulino-résistance chez l’animal comme chez l’homme[23]. Utilisée au long cours, elle peut même la prévenir. Néanmoins, dans certaines études sur les rongeurs, la rapamycine peut générer elle-même une intolérance au glucose et une insulino-résistance[24]. Ces changements métaboliques sont en fait caractéristiques du pseudo-diabète du jeûne (benevolent starvation pseudo-diabetes ou SPD)[25]. Pendant un jeûne prolongé, les tissus non cérébraux cessent d’utiliser le glucose, afin de privilégier son utilisation par les neurones. De ce fait, la consommation de glucose en rupture d’un jeûne s’accompagne d’une élévation transitoire de la glycémie (taux de glucose dans le sang) et de la glycosurie (présence de glucose dans les urines), ce qui normalement est un signe de diabète. Mais dans ce cas, elle est liée à la chute de la sécrétion d’insuline, et à la résistance à l’insuline, développée pendant le jeûne pour privilégier l’accès du cerveau au glucose circulant. Ce pseudo-diabète est également produit par une alimentation très faible en hydrates de carbone ou en restriction calorique sévère[26]. Ainsi les patients obèses soumis à des régimes sévères présentent-ils des pseudo-diabètes réversibles[27]. La diète cétogénique provoque elle aussi un pseudo-diabète, car les cétones remplacent le glucose dans le cerveau[28]. La rapamycine reproduit partiellement les effets du jeûne[29], et sous certaines conditions, son utilisation prolongée peut entraîner un pseudo-diabète[30]. Celui-ci a été observé dans certaines études sur la souris, mais pas toutes[31]. Ce pseudo-diabète est réversible et ne produit pas de complication. On ne l’a pas observé chez l’homme sain âgé traité par rapamycine, au contraire le risque d’hyperglycémie était plus bas que dans le groupe témoin[32]. Les effets du jeûne et de la rapamycine s’additionnent sur l’adaptation métabolique.

Chez certains patients cancéreux, de hautes doses de rapamycine peuvent conduire à une hyperglycémie modérée, par diminution de la sécrétion d’insuline[33]. Celle-ci est réversible à l’arrêt du traitement. Dans le cadre d’un traitement anti-vieillissement, à des doses plus basses, et sous forme intermittente, un pseudo-diabète peut être évité selon Blagosklonny[34]. Des cas de diabète se sont déclarés chez des patients transplantés, qui utilisaient en parallèle des inhibiteurs de calcineurine, agonistes l’un de l’autre. Mais la plupart des patients transplantés développent un diabète de type 2 spontanément par ailleurs[35].

globules rouges ou hématies

A doses modérées, ou en dose élevée unique, aucun effet secondaire n’a été détecté à ce jour dans l’utilisation préventive de la rapamycine à visée anti vieillissement[36]. A hautes doses, la rapamycine ralentit la prolifération cellulaire, en inhibant la voie mTORC1, ce qui diminue le nombre de cellules sanguines. Une diminution des plaquettes, des globules rouges et des globules blancs correspond à l’effet collatéral le plus fréquent. En fait ces effets disparaissent dans les études qui comportent un groupe témoin, chez qui ils sont présents dans les mêmes proportions[37].

Utilisée à hautes doses ou sur de longues périodes, la rapamycine peut causer une stomatite et une mycose de la bouche, une pneumonie intersticielle, ou aggraver la gravité d’infections bactériennes[38].

Dans une visée anti-vieillissement, la rapamycine peut être utilisée par intermittence, ou à doses très basses selon M. Blagosklonny. Un traitement de courte durée peut avoir un effet prolongé, augmenter la durée de vie et réduire le risque d’obésité en favorisant la lipolyse[39]. L’exercice physique est indiqué pour la consommation de la lipolyse déclenchée par la rapamycine[40].

Il n’existe pas de dose létale de rapamycine[41]. Mais pour éviter les effets indésirables et maximiser l’effet anti-vieillissement, une approche consisterait à augmenter les intervalles entre deux administrations de rapamycine, en maintenant la dose totale constante. Par exemple, une dose hebdomadaire remplacerait une dose quotidienne sur une semaine. Un traitement sur trois mois, avec une interruption d’un mois serait une alternative[42]. La dose maximale devrait être adaptée à chaque personne, comme la dose la plus élevée sans effet secondaire, celle qui maximise l’effet anti-vieillissement[43].

Blagosklonny MV. Rapamycin for longevity: opinion article. Aging (Albany NY). 2019;11(19):8048-8067. doi:10.18632/aging.102355

La rapamycine est plus efficace sur le ralentissement du vieillissement que sur son inversion. Elle est donc plus efficace sur les états pré-pathologiques que sur les maladies elles-mêmes[44]: au stade précoce d’Alzheimer, sur l’ostéoporose, l’athérosclérose.

la rapamycine inhibe mTOR mais son usage n’est pas encore sécurisé dans
l’indication de la prévention du vieillissement

En conclusion, la rapamycine est la substance qui a le plus puissant effet d’inhibition sur la voie mTOR connue à ce jour, avec des conséquences spectaculaires sur le gain de longévité de nombreuses espèces. Cependant, elle présente des effets collatéraux potentiellement graves, qui la rendent difficile à manier en pratique médicale. Comme toutes les substances dont le brevet a expiré, elle inspire peu l’industrie pharmaceutique, et les études cliniques manquent[45] pour affiner les conditions d’un usage médical sécurisé[46]. Tous les auteurs recommandent l’abstention actuellement, même pour les médecins en auto-prescription dans l’usage de la rapamycine à visée anti vieillissement.

Dr Claire Condemine Piron


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